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Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 14011 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Die tiefe Hirnstimulation (DBS) des Nucleus subthalamicus (STN) ist zu einer Standardbehandlung der Parkinson-Krankheit (PD) geworden. Bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten treten jedoch belastende psychiatrische Nebenwirkungen auf. Neuere Forschungen haben gezeigt, dass äußere Reize die Homöostase der Neurotransmitter in Neuronen verändern können, was als „Neurotransmitter-Respezifikation“ bekannt ist. Hier haben wir uns mit der Frage befasst, ob die Neurotransmitter-Respezifikation ein Mechanismus sein könnte, durch den DBS die serotonerge Funktion im dorsalen Raphe-Kern (DRN) unterdrückt, was zu Stimmungsschwankungen führt. Wir infundierten transgene 5-HT-Cre (ePET-Cre) Mäuse mit AAV-Viren, um eine gezielte Expression von eYFP und dem genetisch kodierten Calciumindikator GCaMP6s im DRN vor Methyl-4phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) zu erreichen ) Behandlung. Mäuse erhielten bilaterale DBS-Elektroden im STN und eine optische Faser im DRN für die Calciumphotometrie. Mit MPTP behandelte Mäuse zeigten einen verhaltensbezogenen und histologischen PD-Phänotyp, wohingegen alle STN-DBS-Tiere eine längere Immobilitätszeit im Zwangsschwimmtest, eine verringerte Calciumaktivität und einen Verlust der Tryptophanhydroxylase-2-Expression im DRN aufwiesen. Angesichts der herausragenden Rolle von Calciumtransienten bei der Vermittlung der Neurotransmitter-Respezifikation deuten diese Ergebnisse auf einen Verlust des serotonergen Phänotyps im DRN nach STN-DBS hin. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Verlust des serotonergen Zellphänotyps den unerwünschten depressiven Symptomen nach STN-DBS zugrunde liegen könnte.

Die tiefe Hirnstimulation (DBS) hat sich als erfolgreiche neurochirurgische Behandlung zur Behandlung ausgewählter neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen herausgestellt1,2,3,4. Es hat sich insbesondere gezeigt, dass die DBS des Nucleus subthalamicus (STN) medizinisch hartnäckige motorische Symptome der Parkinson-Krankheit (PD) wirksam verbessert5,6,7,8. Trotz langfristiger Verbesserung der motorischen Funktion zeigen einige PD-Patienten nach der Operation Stimmungsstörungen wie Depressionen, Suizidgedanken und Impulsivität9,10.

Unsere früheren Studien haben gezeigt, dass akutes bilaterales STN-DBS die Neurotransmission des Mittelhirn-Serotoninsystems (5-Hydroxytryptamin; 5-HT) im dorsalen Raphekern (DRN) hemmt, der die Hauptquelle von 5-HT im Zentralnervensystem darstellt und seine Funktionsstörung wurde mit dem Auftreten von Stimmungsstörungen in Verbindung gebracht11. Akutes STN-DBS zeigte in experimentellen Tierstudien eine verringerte Feuerungsrate von DRN-5-HT-Neuronen, eine verringerte 5-HT-Freisetzung im Vorderhirn und die Induktion von depressivem Verhalten bei PD-Ratten12,13. Im klinischen Umfeld wird STN-DBS jedoch chronisch angewendet. Eine langfristige Modulation neuronaler Netzwerke kann dauerhafte und neuroplastische Veränderungen hervorrufen14. In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass die Identität der Neurotransmitter im reifen Gehirn durch Umweltreize beeinflusst werden kann15. Das Schalten, Induzieren oder Eliminieren von Neurotransmittern, die mit einem veränderten Verhaltensoutput einhergehen, werden als Neurotransmitter-Respezifikation bezeichnet16,17,18. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Neurotransmitter-Respezifikation eine Rolle bei STN-DBS spielt und im DRN-5-HT-System auftritt. Um dies zu untersuchen, verwendeten wir die transgene Mauslinie, die Cre unter dem Verstärker des Transkriptionsfaktors Pet1 (ePET-Cre) exprimiert, was ein selektives Targeting von DRN 5-HT-Neuronen ermöglicht19. Diese transgenen Mäuse mit PD-assoziierten Symptomen nach der Verabreichung von Methyl-4phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) wurden im Vergleich zu bestehenden Studien über einen relativ langen Zeitraum mit täglichem STN-DBS behandelt. Verhaltens-, photometrische und immunhistochemische Untersuchungen wurden verwendet, um Aspekte der Neurotransmitter-Respezifikation im DRN 5-HT-System zu bewerten.

Stimulationselektroden waren bei allen Mäusen mit Ausnahme von zwei Mäusen, bei denen sich die Elektroden in der Zona incerta befanden, bilateral und symmetrisch (Variation zwischen den Elektroden < 0,1 mm) im STN positioniert. Diese Mäuse wurden von der Analyse ausgeschlossen. Ein Beispiel für die Elektrodenbahn in einem koronalen Hirnschnitt und die Position aller Elektrodenspitzen in der STN-Karte sind im Zusatzmaterial dargestellt (Abb. S1A-B). Faserphotometriesonden wurden bei allen Mäusen im dorsomedialen Segment des DRN platziert, mit Ausnahme von drei, die von der Signalverarbeitung ausgeschlossen waren. Es wurden keine Anzeichen einer signifikanten histologischen Schädigung aufgrund der Implantation oder elektrischen Stimulation beobachtet.

Mit MPTP behandelte Mäuse zeigten im Vergleich zur mit NaCl behandelten Gruppe einen PD-ähnlichen motorischen Phänotyp. Die MPTP-Behandlung führte zu erheblichen statischen und dynamischen Gangstörungen mit verringerter Durchschnittsgeschwindigkeit [MPTP-Schein: 18,09 ± 0,62; MPTP-Stim: 23,91 ± 0,68; NaCl-Schein: 22,90 ± 0,80 und NaCl-Stim: 22,60 ± 1,17; Zweifaktorielle ANOVA; Gruppeneffekt: F(3,52) = 9,04, p < 0,001; Krankheit*Gruppeneffekt: F(1,52) = 3,64, p < 0,001; gefolgt von einem paarweisen Bonferroni-Vergleich; MPTP-Schein vs. NaCl-Schein: p < 0,001; Abb. 1A], erhöhte terminale Doppelstellung [MPTP-Schein: 0,021 ± 0,002; MPTP-Stim: 0,009 ± 0,001 NaCl-Schein: 0,011 ± 0,001 und NaCl-Stim: 0,015 ± 0,002; Zweifaktorielle ANOVA; Gruppeneffekt: F(3,52) = 10,36, p < 0,001; Krankheit*Gruppeneffekt: F(1,52) = 2,90, p = 0,160; gefolgt von einem paarweisen Bonferroni-Vergleich; MPTP-Schein vs. NaCl-Schein: p < 0,001; Abb. 1B], Schrittzyklus [MPTP-Schein: 0,31 ± 0,008, MPTP-Stim: 0,24 ± 0,007; NaCl-Schein: 0,25 ± 0,006 und NaCl-Stim: 0,26 ± 0,008; Zweifaktorielle ANOVA; Gruppeneffekt: F(3,52) = 15,28, p < 0,001; Krankheit*Gruppeneffekt: F(1,52) = 8,30, p < 0,01; gefolgt von einem paarweisen Bonferroni-Vergleich; MPTP-Schein vs. NaCl-Schein: p < 0,001; Abb. 1C] und Haltung [MPTP-Schein: 0,17 ± 0,005, MPTP-Stim: 0,12 ± 0,004; NaCl-Schein: 0,13 ± 0,004 und NaCl-Stim: 0,14 ± 0,004; Zweifaktorielle ANOVA; Gruppeneffekt: F(3,52) = 23,08, p < 0,001, Krankheit*Gruppeneffekt: F(1,52) = 8,17, p < 0,001; gefolgt von einem paarweisen Bonferroni-Vergleich; MPTP-Schein versus NaCl-Schein: p < 0,01; Abb. 1D].

Einfluss der MPTP-Behandlung und intermittierenden STN-DBS auf die dynamischen und statischen Gangparameter des Catwalks. (A–D) Diagramme zeigen eine signifikante Verringerung der Geschwindigkeit und eine Zunahme des Schrittzyklus, der terminalen Doppelhaltung und der Haltung bei MPTP-Scheinmäusen. STN-DBS stellte diese Parameter auf Kontrollniveaus wieder her, was durch nicht signifikante Unterschiede zwischen MPTP-Stim- und NaCl-Schein-Gruppen und signifikante Unterschiede zwischen MPTP-Stim- und MPTP-Schein-Gruppen angezeigt wird. (E) Die Grafik zeigt eine signifikante Verringerung der TH-positiven Zellen im SNc von MPTP-behandelten Mäusen im Vergleich zu den mit NaCl behandelten Tieren. (F–G) Eine repräsentative Low-Power-Mikrofotografie von koronalen Hirnschnitten, die SNc und VTA enthalten und auf TH gefärbt sind, zeigt einen merklichen TH-Zellverlust bei MPTP im Vergleich zu mit NaCl behandelten Mäusen. Die Daten werden als Mittelwert +/− SEM dargestellt; Ein signifikanter Unterschied (P < 0,05) wird durch ein „*“ angezeigt, Maßstabsbalken = 250 µm. Tyrosinhydroxylase, TH; substantia nigra pars-compacta, SNc; ventraler tegmentaler Bereich, VTA; Nucleus subthalamicus, STN; Methyl-4phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, MPTP; tiefe Hirnstimulation, DBS.

Darüber hinaus stellte STN-DBS diese Gangparameter bei MPTP-behandelten Mäusen mit einem signifikanten Anstieg der Durchschnittsgeschwindigkeit und einer Abnahme der terminalen Doppelhaltung, des Schrittzyklus und der Haltung wieder her [Zwei-Wege-ANOVA; Gruppeneffekte: F(3,52) = 9,04, p < 0,001; F(3,52) = 10,36, p < 0,001; F(3,52) = 15,28, p < 0,001; bzw. F(3,52) = 23,08, p < 0,001; Stim*Gruppeneffekte: F(1,52) = 9,07, p = 0,064; F(1,52) = 4,75, p < 0,05; F(1,52) = 12,02, p < 0,01 bzw. F(1,52) = 17,95, p < 0,01]. Der paarweise Post-hoc-Vergleich der Mittelwerte durch Bonferroni zeigte in allen Tests signifikante Unterschiede zwischen MPTP-Schein und MPTP-Stim (p < 0,001; Abb. 1A–D). Darüber hinaus veränderte die Stimulation in keinem der Tests die Gangparameter bei mit NaCl behandelten Mäusen (NaCl-Schein vs. NaCl-Stimulation) (paarweiser Post-hoc-Vergleich von Bonferroni: ps > 0,05). Die postmortale TH-Immunhistochemie ergab einen signifikanten Verlust (durchschnittlich 60 %) der dopaminergen SNc-Neuronen nach MPTP-Verabreichung im Vergleich zur NaCl-Behandlung (MPTP-Scheinwert: 198,8 ± 30,54 vs. NaCl-Scheinwert: 491,8 ± 43,82; T-Test unabhängiger Proben). p < 0,005; Abb. 1E–G).

Die Faserphotometrie zur Beurteilung der Calciumtransienten von DRN-Neuronen zeigte eine signifikante Verringerung der GCaMP6s-Fluoreszenz, was auf eine neuronale Hemmung bei STN-DBS hindeutet (Abb. 2A–D). Der Permutationstest zeigte eine verringerte Calciumsignalisierung durch STN-DBS sowohl bei MPTP- als auch bei NaCl-behandelten Mäusen (p < 0,05). Nachdem die Stimulation gestoppt wurde, kehrte das Fluoreszenzsignal von GcaMP6 innerhalb von neunzig Sekunden auf den Ausgangswert zurück.

Wirkung von STN-DBS auf das serotonerge System. Die Wirkung von STN-DBS auf die Aktivität von 5-HT-Neuronen im DRN, gemessen mit dem genetisch kodierten Kalziumsensor GCaMP6s (Faserphotometrie). (A) und (C) Beispiele für Wärmekarten der Veränderung der Fluoreszenz (dF/F) vor, während (der Stimulationszeitraum wird durch vertikale Linien angezeigt) und nach DBS bei MPTP- bzw. NaCl-behandelten Mäusen. Jede Zeile stellt eine DBS-Sitzung dar (insgesamt 10 Versuche). Die Farbskala rechts zeigt dF/F an (gelb = hoch und dunkelblau = niedrig dF/F). (B) und (D) Die unteren Diagramme zeigen die kumulativen Veränderungen der Fluoreszenz, gemittelt über die zehn Versuche bei MPTP- (n = 14) und NaCl-behandelten Mäusen (n = 17). Die dicke schwarze Linie zeigt den Mittelwert an, schattierte Bereiche zeigen SEM an und rote Segmente zeigen eine statistisch signifikante Abnahme gegenüber dem Ausgangswert an (DBS-Zeitraum wird durch vertikale gestrichelte Linien angezeigt; p < 0,05; Permutationstest). (E) STN-DBS induzierte im Zwangsschwimmtest ein depressives ähnliches Verhalten, was sich in einer längeren Immobilitätszeit bei stimulierten Tieren zeigte. (F) Die Grafik zeigt, dass chronisches STN-DBS die TPH2-Expression in transfizierten (eYFP-exprimierenden) Zellen sowohl bei MPTP- als auch bei mit NaCl behandelten Mäusen signifikant reduzierte. (G), (H) repräsentative Mikrofotografien von koronalen Hirnabschnitten, die das DRN enthalten, zeigen eYFP-exprimierende Zellen (grün), die doppelt mit Antikörper gegen TPH2 markiert wurden (rot; Maßstabsbalken = 150 µm). Einschübe in (G, H) zeigen eine höhere Vergrößerung von eYFP-Zellen als mit und ohne TPH2-Markierung (Maßstabsbalken = 50 µm). Die Daten werden als Mittelwert +/− SEM dargestellt; Ein signifikanter Unterschied (P < 0,05) wird durch ein „*“ angezeigt. Nucleus subthalamicus, STN, Nucleus dorsales raphe, DRN, verstärktes gelb fluoreszierendes Protein, eYFP; Tryptophanhydroxylase-2, TPH2; Methyl-4phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, MPTP; tiefe Hirnstimulation, DBS.

Der FST-Test wurde aufgrund der Gefahr des Ertrinkens abgebrochen. Aufgrund der geringen Stichprobengröße war ein Vergleich von vier Gruppen mit einem ANOVA-Test daher nicht möglich. Stattdessen wurden die Daten der stimulierten Tiere (NaCl-Stim und MPTP-Stim) im Vergleich zu den Scheintieren (NaCl-Schein und MPTP-Stim) gepoolt (Stim: 139,56 ± 14,39 vs. Schein: 88,93 ± 15,13; T-Test unabhängiger Proben). , p < 0,05; Abb. 2E). STN-DBS induzierte Verhaltensverzweiflung bei den FST, was sich in einer längeren Immobilitätszeit im Vergleich zu nicht stimulierten Mäusen zeigte. Dieses depressive Verhalten nach STN-DBS wurde sowohl bei MPTP- als auch bei mit NaCl behandelten Mäusen beobachtet.

Nachdem wir festgestellt hatten, dass STN-DBS depressives Verhalten hervorrief und die Kalziumsignalisierung im DRN verringerte, untersuchten wir anschließend den Phänotyp genetisch gezielter DRN-5-HT-Neuronen. Stereologische Zellzahlen von doppelt markierten, verstärkt gelb fluoreszierenden Proteinen (eYFP)/Tryptophanhydroxylase-2 (TPH2) exprimierenden Neuronen im DRN zeigten einen signifikanten Anstieg von eYFP-positiven/TPH2-negativen Neuronen bei mit STN-DBS behandelten Mäusen im Vergleich zu scheinstimulierten Tieren [MPTP und NaCl-Stim: 1670 ± 144 und 1590 ± 141, vs. MPTP und NaCl-Sham: 712 ± 50 bzw. 518 ± 83; Zweifaktorielle ANOVA; Gruppeneffekt: F(3,14) = 27,60, p < 0,001; Krankheit*Gruppeneffekt: F(1,14) = 1,48, p = 0,24; und Stim*Gruppeneffekt: F(1,14) = 81,08, p < 0,001; Abb. 2F–H]. Diese hemmende Wirkung von chronischem STN-DBS auf die TPH2-Expression erwies sich als unabhängig von der Integrität des nigrostriatalen Dopaminwegs, da diese Beobachtung sowohl bei mit MPTP als auch mit NaCl behandelten Mäusen vorlag, als Bonferroni einen post-hoc-paarweisen Vergleich der Mittelwerte durchführte [ MPTP-Schein vs. MPTP-Stim: p < 0,001; NaCl-Schein vs. NaCl-Stim: p < 0,001; MPTP-Schein vs. NaCl-Schein: p = 1,00 und MPTP-Stim vs. NaCl-Stim: p = 1,00; Abb. 2F]. Darüber hinaus veränderten weder die Verabreichung von STN-DBS noch die MPTP-Verabreichung die neuronale c-Fos-Expression im DRN, und es wurden keine signifikanten Veränderungen zwischen den Gruppen festgestellt [Zwei-Wege-ANOVA; Gruppeneffekt: F(3,18) = 0,31, p = 0,81; Abb.S3]. Schließlich ergab die Quantifizierung von TPH2- und eYFP-exprimierenden Zellen im DRN keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen [Zwei-Wege-ANOVA; Gruppeneffekte: (F(3,14) = 0,40, p = 0,76; bzw. F(3,14) = 1,73, p = 0,21; Abb. S4).

In dieser Studie untersuchten wir die neuroplastischen Auswirkungen von DBS auf den Neurotransmitter-Phänotyp. Kürzlich wurde eine Neurotransmitter-Respezifikation im erwachsenen Gehirn beschrieben, bei der externe Signale einen Wechsel des Neurotransmitter-Phänotyps, eine Neurotransmitter-Induktion oder -Elimination mit gleichzeitigen Verhaltensänderungen induzierten16,17,18. Wir vermuteten, dass dieses Phänomen bei DBS eine Rolle spielen könnte. Dies könnte insbesondere für STN-DBS als weithin akzeptierte neurochirurgische Behandlung bei medizinisch refraktärer Parkinson-Krankheit mit stimulationsabhängigen motorischen und nichtmotorischen Verhaltensänderungen relevant sein5,6,7,8. Bei Patienten kann es nach der Operation zu depressiven Symptomen kommen, die allein schon einen Risikofaktor für postoperativen Suizid darstellen9,10. Das Verständnis der neuronalen Mechanismen dieser Verhaltensänderungen ist für die mehr als 208.000 Patienten relevant, die weltweit bereits mit DBS behandelt werden20.

Wir haben die ePET-Cre-Mauslinie verwendet, die eine spezifische Bewertung von 5-HT-Neuronen im DRN ermöglicht, die TPH19 synthetisieren. Die MPTP-Verabreichung bei diesen Mäusen führte zu einem signifikanten Verlust (ungefähr 60 %; Abb. 1E) von SNc-Dopamin-Neuronen und zeigte Gangstörungen, die durch STN-DBS gemildert wurden, was insgesamt eine dopaminerge Degeneration und positive motorische Effekte der Stimulation bei Parkinson-Patienten nachahmte (Abb . 1A–D).

Darüber hinaus löste STN-DBS bei MPTP-Mäusen Verhaltensverzweiflung aus, die als Ausdruck depressiven Verhaltens angesehen wird (Abb. 2E). Diese Verhaltensänderung durch STN-DBS war unabhängig von der Integrität des nigrostriatalen Signalwegs und der motorischen Funktion, da mit NaCl behandelte Mäuse ein ähnliches Verhalten zeigten (Abb. S2). Diese Beobachtung wurde auch in unseren früheren Studien berichtet12,21. Eine Vorbehandlung mit dem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Citalopram vor STN-DBS war wirksam bei der Vorbeugung von Verhaltensverzweiflung12. Dies deutete auf einen 5-HT-abhängigen Mechanismus hin und löste Experimente zur Untersuchung der Downstream-Effekte von STN-DBS auf das 5-HT-System des Hirnstamms aus, wobei das DRN die Hauptquelle der 5-HT-Innervation des Vorderhirns darstellt11.

Mithilfe faserphotometrischer Messungen der Kalziumsignalisierung haben wir in dieser Studie gezeigt, dass intermittierendes STN-DBS die Kalziumsignalisierung verringerte und eine neuronale Hemmung innerhalb des DRN verursachte (Abb. 2A–D). Dies steht im Einklang mit akuten elektrophysiologischen STN-DBS-Experimenten, bei denen die Stimulation die neuronale Feuerungsrate von 5-HT in extrazellulären Einzelzellaufzeichnungen um 40–50 verringerte12,22. Nachfolgende In-vivo-Mikrodialyseexperimente ergaben erwartungsgemäß auch eine verminderte 5-HT-Freisetzung in terminalen Vorderhirnregionen13,23. Frühere Studien konzentrierten sich auf den zugrunde liegenden neuronalen Schaltkreis. Da STN-Projektionsneuronen zum DRN fehlen, wurde postuliert, dass die Hemmung der 5-HT-Neurotransmission durch ein multisynaptisches neuronales Netzwerk vermittelt wird. Die laterale Habenula könnte zu diesem Netzwerk als wohldefinierte wichtige inhibitorische Eingangsstruktur für das DRN beitragen und ihr wird eine entscheidende Rolle bei den 5-HT-Rückkopplungsmechanismen zugeschrieben21,22. Obwohl STN 5-HT-Inputs vom DRN erhält, gibt es keine Hinweise auf eine direkte Wirkung von STN-DBS auf 5-HT-Zellen über diese Inputs. Elektrophysiologische Studien haben gezeigt, dass STN-DBS in vom DRN12 aufgezeichneten Peristimulus-Zeithistogrammen keine antidromen oder orthodromen Reaktionen mit kurzer Latenz (< 10 ms) hervorrief. Wir fanden auch heraus, dass STN-DBS die neuronale Aktivität mit der c-Fos-Expression in den seitlichen Flügeln des DRN steigerte, die große Eingaben von verschiedenen Vorderhirnregionen, einschließlich der lateralen Habenula, erhalten21. Andere Mechanismen wie eine durch den 5-HT-Rezeptor vermittelte Hemmung oder Veränderungen im DRN-Mikroschaltkreis können jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden und könnten zu unseren Beobachtungen beitragen. Es wurde gezeigt, dass akutes STN-DBS die neuronale Feuerrate von Habenularneuronen verändert, die zum DRN22 projizieren. Es bleibt ungeklärt, wie STN-DBS die 5-HT-Neurotransmission und Homöostase beeinflusst. Es hat sich jedoch gezeigt, dass einige Zellen bei kontinuierlicher Stimulation wieder in der Lage sind, intrinsische Aktionspotenzialspitzen auszulösen24, während andere Neuronen nach Beendigung der Stimulation gehemmt bleiben22. Diese veränderten Aktivitäten beeinflussen höchstwahrscheinlich strenge 5-HT-Feedbackmechanismen und können Neuroplastizität innerhalb des Netzwerks auslösen.

Unsere frühere Studie zeigte, dass die DBS des vorderen Thalamuskerns die Anzahl dopaminerger Neuronen im ventralen Tegmentbereich erhöhte25. Dies könnte ein Hinweis auf eine DBS-induzierte Neurotransmitter-Respezifikation sein. In der aktuellen Studie sollten eYFP-positive Neuronen im DRN typischerweise TPH2 in der überwiegenden Mehrheit (> 90 %) exprimieren19. Interessanterweise haben wir festgestellt, dass STN-DBS die Anzahl doppelt markierter eYFP/TPH2-positiver Neuronen reduziert, die mit stereologischen Methoden quantifiziert wurden (Abb. 2F – H). Obwohl ePET-Cre genetisch spezifisch auf DRN-5-HT-Neuronen abzielt, sollte berücksichtigt werden, dass es einen Teil der gesamten 5-HT-Population darstellt19. Darüber hinaus wurden in dieser Studie nur 5-HT-Zellen im Bereich der Infusionsstelle transfiziert. Die stereologische Quantifizierung von eYFP- und TPH2-exprimierenden Zellen im DRN ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen (Abb. S4). Darüber hinaus wurde die c-Fos-Expression im DRN durch STN-DBS nicht verändert, was darauf hindeutet, dass die gesamte neuronale Aktivität nach intermittierender Stimulation stabil blieb (Abb. S3).

Aktivitätsabhängige intrazelluläre Calciumtransienten spielen eine Schlüsselrolle bei der Respezifierung von Neurotransmittern, indem sie die Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren regulieren, die für die Definition des Neurotransmitter-Phänotyps von Zellen von entscheidender Bedeutung sind17,26,27. Allerdings scheint die Art und Weise, wie Kalziumtransienten die Neurotransmitter-Respezifikation verändern, je nach Sendersystem und Spezies unterschiedlich zu sein. Beispielsweise wurde gezeigt, dass eine erhöhte Aktivität dopaminerger Neuronen im paraventrikulären Kern des Hypothalamus bei erwachsenen Ratten für den Verlust der Dopamin-Expression nach einer langtägigen Photoperioden-Exposition erforderlich ist18. Hingegen führt eine Verringerung des Kalziumanstiegs durch die Einwirkung von Dunkelheit auf Xenopus laevis zu einem Verlust der Dopamin-Expression im Hypothalamus28. Scheinbar könnten veränderte Kalziumtransienten zu gegenteiligen Effekten in serotonergen Neuronen führen. Die Unterdrückung der Aktivität im Hinterhirn von Xenopus laevis führte zu einem Anstieg der Anzahl von Neuronen, die TPH im Raphe-Kern exprimierten. Eine Steigerung der Aktivität führte hingegen zum gegenteiligen Ergebnis27. In unserer Studie war eine Abnahme der Anzahl TPH2-exprimierender Neuronen mit verringerten Ca2+-Transienten verbunden. Dies steht im Gegensatz zur Respezifikation dopaminerger Zellen bei Ratten18, bei denen ein Anstieg der Ca2+-Aktivität mit dem Verlust des Phänotyps dopaminerger Zellen korrelierte. Es ist zu beachten, dass das Ausmaß, in dem die 5-HT-Zellen mit dem GCaMP6s-Virus transfiziert wurden, in dieser Studie nicht quantifiziert wurde. Daher ist es plausibel, dass Ca2 + -Transienten nicht in allen serotonergen Zellen gemessen wurden.

Erste Theorien deuten darauf hin, dass DBS bei in der klinischen Praxis üblicherweise verwendeten Stimulationseinstellungen das spontane Feuern neuronaler Populationen verringert und axonale Projektionen in der Nähe der Elektrode antreibt, auch bekannt als „Feuerratenmodell“, das auf Echtzeit- und lokalen Effekten von DBS14 basierte. Heutzutage gibt es zahlreiche Belege dafür, dass Veränderungen der neuronalen Aktivität per se nicht nachhaltige Zustände sind und dass Neuronen mit der Zeit ihre intrinsische Aktivität wiedererlangen24 und elektrische Stimulation zu anhaltenden plastizitätsbedingten Effekten führt, selbst wenn die Stimulation ausgeschaltet ist29. In ähnlicher Weise könnten vorübergehende Änderungen der Ca2+-Aktivität zu einer Neuspezifikation des Senders führen, was ein Netzwerk und biochemische Effekte haben kann, die über die Zeit der Stimulation hinausgehen. Insgesamt deuten diese Verhaltens-, photometrischen und immunhistochemischen Daten auf eine Schlüsselrolle für den stimulusbedingten Verlust des 5-HT-Zellphänotyps hin. Wir argumentieren, dass dieser Verlust des 5-HT-Phänotyps eine Schlüsselrolle bei unerwünschten depressiven Symptomen nach STN-DBS spielt. Das Abklingen des 5-HT-Phänotyps könnte auch der Mechanismus sein, durch den STN-DBS die behandlungsresistente Spätdyskinesie reduziert. Das 5-HT-System wird mit den Symptomen der Dyskinesie in Verbindung gebracht. Eine ausgedehnte 5-HT-Innervation der Basalganglien moduliert die Dopamin-Neurotransmission30,31. Die geringere Inzidenz von Dyskinesien ist mit dem 5-HT2-Rezeptor-Antagonismus verbunden32,33. Darüber hinaus können sich die Symptome einer Dyskinesie durch die gleichzeitige Behandlung mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern verschlimmern34,35,36. Basierend auf unserer Beobachtung, dass STN-DBS den 5-HT-Zell-Phänotyp unterdrückt, kann man schlussfolgern, dass die Verringerung der 5-HT-Funktion der Basalganglien eine Schlüsselkomponente des DBS-Therapiemechanismus bei Dyskinesie ist.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Verständnis neuroplastischer Effekte von entscheidender Bedeutung für unser Verständnis der Netzwerkmodulation durch DBS und der Symptomreduktion oder Nebenwirkungen ist. Diese Studie liefert Hinweise darauf, dass STN-DBS Veränderungen in der Kalziumsignalisierung im Raphe-Kern-5-HT-System des Mittelhirns induziert und zu einer Neuspezifierung von Neurotransmittern führt, die möglicherweise eine Rolle bei psychiatrischen Nebenwirkungen bei der Parkinson-Krankheit spielen. Der Verlust des 5-HT-Zellphänotyps könnte auch der Mechanismus sein, durch den STN-DBS die behandlungsresistente Spätdyskinesie reduziert.

Die Experimente wurden an 56 männlichen transgenen ePET-Cre-Mäusen (JAX-Bestand; Nr. 012.712) durchgeführt. Die Tiere wurden gemeinschaftlich bei konstanter Temperatur, Luftfeuchtigkeit und umgekehrtem Dunkel-/Hell-Zyklus (jeweils 12 Stunden) gehalten und hatten freien Zugang zu Futter und Wasser. Alle Tierversuche wurden gemäß den Richtlinien „Animal Research: Reporting of in vivo Experiments (ARRIVE)“ durchgeführt. Tierversuche wurden vom Institutional Animal Care Committee der Universität Maastricht in Übereinstimmung mit der Central Authority for Scientific Procedures on Animals (CCD; Protokoll-Nr. AVD107002016543) überprüft und genehmigt.

Die Mäuse wurden zufällig einer der folgenden vier Gruppen zugeordnet: NaCl-Schein, NaCl-STN-DBS, MPTP-Schein oder MPTP-STN-DBS. Mäusen wurde zwei Wochen vor der stereotaktischen Operation an fünf aufeinanderfolgenden Tagen MPTP (30 mg/kg ip) oder NaCl (0,9 % ip) injiziert. Die stereotaktische Operation37 wurde unter Isofluran-Inhalationsnarkose (Abbott Laboratories; Einleitung 4 %, Erhaltung 1,5–2 %) nach analgetischer Vorbehandlung (Buprenorphin, 0,1 mg/kg sc) durchgeführt. Der Mauskopf wurde in einem stereotaktischen Rahmen (Stoelting) positioniert und fixiert. Mit einem thermoregulierenden Kissen wurde eine Körpertemperatur von 37 °C aufrechterhalten. Nach örtlicher Betäubung (Lidocain 1 % sc) wurde der Schädel freigelegt und Bohrlöcher für die Implantation bilateraler STN-Elektroden gemacht (Koordinaten aus Bregma basierend auf dem Maushirnatlas: AP − 2,00 mm, ML ± 1,50 mm, DV − 4,55 mm 38 ) und eine Faserphotometriesonde (400 μm; 0,48 NA Patchcord) wurde in das DRN implantiert (Koordinaten von Bregma basierend auf dem Mausgehirnatlas: AP − 4,5, ML − 0,25, DV-2,9 in einem 32°-Winkel von links).

Während derselben Operation und vor der Implantation wurden zwei virale Vektoren in das DRN injiziert. Ein Cre-abhängiges Adeno-assoziiertes Virus, das für eYFP kodiert (AAV5.EF1a.DIO.eYFP.WPRE.hGH; Penn Vector Core, USA) wurde in das DRN injiziert (1,0 µl, mit einer Geschwindigkeit von 0,1 µl/min). Darüber hinaus wurde auch ein AAV-Vektor, der eine gezielte genetische Kodierung des fluoreszierenden Ca2 + -Indikators GCaMP6s gewährleistet (AAV5.Syn.Flex.GCaMP6s.WPRE.SV40; Addgene, USA), in die gleichen Koordinaten injiziert (500 nL; Nanoject I; Drummond Scientific). ).

Nach zweiwöchiger Erholungsphase wurde STN-DBS 10 Wochen lang mit 20-minütigen Stimulationssitzungen (5-mal pro Woche) mit monophasischer Hochfrequenzstimulation bei 130 Hz, einer Impulsbreite von 60 μs und einer Stromstärke von 80 μA durchgeführt. Scheinstimulierte Tiere wurden verbunden, die Stimulation wurde jedoch unterlassen. Das DBS-Konstrukt bestand aus zwei bipolaren goldbeschichteten konzentrischen Elektroden mit einem Elektrodenabstand von jeweils 3,0 mm und einer Länge von jeweils 5,5 mm. Die äußeren Teile aus Edelstahl und die inneren Teile aus Platin-Iridium fungieren jeweils als Plus- und Minuspol. Der Außendurchmesser der konzentrischen Nadel beträgt 300 μm (einschließlich der Isolierung), die Elektrodenoberfläche beträgt 0,021 mm2 und der Abstand zwischen Anode und Kathode beträgt 50 μm37. Die Oberfläche der Elektrode beträgt 0,021 mm2, sodass die gewählten Parameter zu einer Ladungsdichte von 22,9 μC/cm2 führten, was deutlich unter dem Grenzwert von 30 μC/cm2 liegt, der auf dem Shannon-Modell neuronaler Schäden basiert39.

Ca2 + -Transienten von DRN-Neuronen wurden in MPTP- und mit Kochsalzlösung behandelten Mäusen unter Verwendung einer etablierten Faserphotometrietechnik gemessen37. Diese Methode ermöglichte die Messung der Ca2 + -abhängigen Fluoreszenz von GCaMP6 während der STN-DBS. Für die Kalziumsignalaufzeichnung wurde ein GCaMP-Faserphotometriesystem mit zwei Wellenlängen (Doric Lenses Inc., Quebec, Kanada) verwendet. GCaMP- und Ca2 + -unabhängige Fluoreszenzsignale wurden abwechselnd durch eine 470-nm-LED bzw. eine 405-nm-LED (isosbestisches Referenzsignal) angeregt. Die Fluoreszenzemissionen von GCaMP6 wurden mit einem Newport 2151 Femtowatt Photoreceiver Module erfasst und die Signale an eine auf einem Field Programmable Gate Array (FPGA) basierende Datenerfassungseinheit weitergeleitet, die in die Doric Neuroscience Studio-Software integriert ist. Während des Photometrie-Experiments konnten sich die Mäuse in ihrem heimischen Käfig frei bewegen. STN-DBS wurde intermittierend (2 Min. an – 3 Min. aus) für zehn Versuche (5 Min. pro Versuch) angewendet, wobei in den DBS-Ein/Aus-Phasen Photometriemessungen durchgeführt wurden. Wir haben die Kalziumtransienten mit einem benutzerdefinierten MATLAB-Skript (Mathworks) extrahiert, verarbeitet und analysiert. Die ersten 2,5 Minuten der Daten während der Gewöhnungsphase wurden verworfen, um das anfängliche schnelle Ausbleichen des Fluoreszenzsignals zu beseitigen. Als nächstes wurde die ursprüngliche Abtastrate von 100 Hz auf 1 Hz heruntergesampelt und tiefpassgefiltert. Ein Zwei-Term-Exponentialmodell wurde angepasst und von den dezimierten Daten subtrahiert, um langsame Bleichartefakte zu berücksichtigen. Dann wurde ein einzelner Basisfluoreszenzwert (F0) berechnet, indem die Fluoreszenzsignale während des 60-s-Zeitraums vor DBS gemittelt wurden. Anschließend wurde die normalisierte Änderung der Fluoreszenz (dF/F) als F − F0/F0 berechnet. Die Daten werden als Durchschnittsdiagramm mit SEM dargestellt. Ein Permutationstest wurde verwendet, um die statistische Signifikanz der DBS-bedingten Fluoreszenzveränderung zu analysieren40. Um die Werte von dF/F zu jedem Zeitpunkt mit der DBS-bedingten Fluoreszenzänderung zu vergleichen, wurden 10.000 Permutationen verwendet. Ein α-Wert von ≤ 0,05 wurde als signifikant angesehen.

MPTP- und STN-DBS-bezogene motorische Effekte wurden mit einem computergestützten Ganganalyse-Setup (CatWalkXT; Noldus) bewertet. Mäuse liefen durch einen geschlossenen Korridor mit hartem Glasboden. Fußabdrücke wurden mit einer Hochgeschwindigkeitskamera aufgezeichnet, anhand derer gangbezogene Bewegungsparameter analysiert wurden, darunter Durchschnittsgeschwindigkeit, Schrittzyklus, terminaler Doppelstand und Stand. Für die statistische Analyse wurden fünf aufeinanderfolgende, ununterbrochene gerade Läufe jeder Maus verwendet41.

Der Forced Swim Test (FST) wurde zur Bewertung des Verzweiflungsverhaltens auf der Grundlage eines veröffentlichten Protokolls42 verwendet. Die Mäuse wurden in einen unausweichlichen zylindrischen Kunststoffbehälter (Höhe 40 cm × Durchmesser 19 cm) gegeben, der mit 23–25 °C warmem Wasser gefüllt war (30 cm tief). Die Dauer der Immobilität wurde während eines Versuchs von 6 Minuten aufgezeichnet. Immobilität wurde als die Zeit definiert, in der man sich nicht bewegte oder mit leichten Bewegungen die Nase über der Wasseroberfläche hielt.

Am Ende der Experimente wurden die Mäuse tief mit Pentobarbital betäubt und transkardial mit Tyrode-Puffer perfundiert, gefolgt von eiskaltem 4 % Paraformaldehyd-Fixierungsmittel in 0,1 M Phosphatpuffer. Die Gehirne wurden extrahiert, über Nacht in 4 % Paraformaldehyd fixiert und 24 Stunden lang bei 5 °C in 20 % Saccharose getaucht. Die Gehirne wurden auf einem Kryostat in koronale Scheiben (Dicke: 22 µm) geschnitten und bei -80 °C gelagert. Zur Beurteilung der Position der Elektrodenspitze wurde eine standardmäßige Hämatoxylin-Eosin-Färbung durchgeführt (Abb. S1 A). Tiere mit verlegten Elektroden wurden von der Verhaltens- und histologischen Analyse ausgeschlossen.

Der MPTP-induzierte Dopaminabbau wurde durch Tyrosinhydroxylase (TH)-Immunhistochemie bewertet. Abschnitte, die SNc enthielten, wurden über Nacht mit einem primären Antikörper gegen TH (polyklonaler Kaninchen-Anti-TH-Antikörper; Santa Cruz Biotechnology Inc; 1:1000) inkubiert. Am nächsten Tag wurden die Schnitte eine Stunde lang mit einem sekundären Antikörper (Donkey Anti-Rabbit Alexa 647, Jackson Immunoresearch Laboratories; 1:400) inkubiert. Anschließend wurden die Abschnitte montiert und abgedeckt (Immu-Mount, USA). Mit einer Olympus DP70-Digitalkamera, die an ein Olympus BX50-Mikroskop angeschlossen war, wurden Fotos von zwei anatomischen Bregma-Ebenen (koordiniert auf der Grundlage des Mausgehirnatlas AP − 2,92 und − 3,16 38) aufgenommen. Eine semiquantitative TH-Zellzählung wurde mit der ImageJ-Software (National Institutes of Health, USA) durchgeführt.

Um die gesamte neuronale Aktivität des DRN zu beurteilen, wurde die immunhistochemische Expression von c-Fos ausgewertet. Die DRN-Schnitte wurden über Nacht mit einem primären Anti-c-Fos-Antikörper (polyklonaler Kaninchen-Anti-c-Fos; Abcam; 1:1000) inkubiert. Anschließend erfolgte eine einstündige Inkubation mit einem sekundären Antikörper (Donkey Anti-Rabbit Alexa 594, Jackson Immunoresearch Laboratory; 1:200). Acht Schnitte wurden aus Bregma – 4,16 bis – 4,96 ausgewählt und mit einem Olympus BX51-Fluoreszenzmikroskop (Olympus, Deutschland) fotografiert, das an eine Olympus-Kamera DP72 (Olympus, Deutschland) angeschlossen war. Alle klaren c-Fos exprimierenden Neuronen wurden gezählt (FiJi v2.0.0, National Institutes of Health; Maryland).

Um zu beurteilen, ob STN-DBS die 5-HT-Synthese von eYFP-exprimierenden 5-HT-DRN-Neuronen beeinflusst, wurde Gewebe für die TPH2-Immunhistochemie verarbeitet, das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der 5-HT-Synthese. DRN-Schnitte wurden über Nacht mit einem primären Anti-TPH2-Antikörper (polyklonaler Ziegen-Anti-TPH2; Abcam; 1:2000) inkubiert. Anschließend erfolgte eine Inkubation mit einem sekundären Antikörper (Donkey Anti-Goat Alexa 647, Jackson Immunoresearch Laboratories; 1:200) für zwei Stunden. Die stereologische Analyse doppelt markierter eYFP/TPH2-Neuronen wurde in sieben DRN-Schnitten pro Maus unter Verwendung eines konfokalen Fluoreszenz-Spinning-Disk-Mikroskops (DSU, Olympus BX51, Japan) durchgeführt (Stereo Investigator, Microbrightfield Bioscience, Williston, VT, USA), verbunden mit einem Digitalmikroskop ultrahochempfindliche CCD-Kamera (C9100-02, Hamamatsu Photonics, Japan). Die stereologische Zellzählung wurde mit der optischen Fraktionatorsonde durchgeführt und die Gesamtzahl der doppelt markierten Zellen wurde mit einer validierten stereologischen Methode geschätzt43,44.

Die statistische Analyse wurde mit der Software SPSS 26.0 (SPSS Inc., Chicago, USA) durchgeführt. Verhaltens- und immunhistochemische Daten wurden mithilfe einer Zwei-Wege-ANOVA analysiert. Der paarweise Post-hoc-Vergleich von Bonferroni wurde nur dann durchgeführt, wenn das globale ANOVA-Testergebnis signifikant war. Um die Daten der beiden Gruppen zu vergleichen, verwendeten wir einen unabhängigen T-Test. Die Daten werden als Mittelwerte und Standardfehler der Mittelwerte (± SEM) dargestellt. Alle Daten waren normalverteilt und die statistische Signifikanz wurde durch einen p-Wert < 0,05 definiert. Photometriedaten wurden mit benutzerdefinierten Matlab-Skripten (MathWorks) verarbeitet und analysiert. Zur statistischen Auswertung von Calciumtransienten wurde ein Permutationstest durchgeführt40.

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Diese Arbeit wurde von der niederländischen Organisation für wissenschaftliche Forschung finanziert, Fördernummer: 91616043 (NWO-VENI) an AJ. FA dankt der King Abdulaziz University für sein Doktorandenstipendium. Die Autoren danken Frau Pol für ihren Beitrag zu In-vivo-Experimenten.

Abteilung für Neurochirurgie, Universitätsklinikum Maastricht, P. Debyelaan 25, 6202AZ, Maastricht, Niederlande

Faisal Alosaimi, Yasin Temel, Sarah Hescham, Faris Almasabi, Sonny KH Tan und Ali Jahanshahi

Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland

Victoria S. Witzig

Abteilung für Neurochirurgie, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland

Sonny KH Tan

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AJ entwarf die Studie, AJ führte In-vivo-Arbeiten durch, FA, VW und FA (F. Almasabi) führten immunhistochemische und mikroskopische Arbeiten durch, AJ entwarf und passte das Programm der In-vivo-Arbeiten an und unterstützte die Verwaltung der Rohdaten, AJ und FA analysierte die Daten und verfasste das Manuskript, SH, ST und YT trugen zur Interpretation der Daten bei und verfassten und redigierten das Manuskript. Alle Autoren haben die endgültige Fassung des Manuskripts gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Ali Jahanshahi.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Alosaimi, F., Temel, Y., Hescham, S. et al. Eine hochfrequente Stimulation des Nucleus subthalamicus induziert eine anhaltende Hemmung des serotonergen Systems über den Verlust des Zellphänotyps. Sci Rep 12, 14011 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-18294-6

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Eingegangen: 4. Januar 2022

Angenommen: 09. August 2022

Veröffentlicht: 17. August 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-18294-6

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